Bakterijsko prerastanje tankog crijeva (SIBO)

BONIFARM

Bakterijsko prerastanje tankog crijeva (SIBO)

Bakterijsko prerastanje tankog crijeva ili eng. Small Intestine Bacterial Overgrowth (SIBO) je sindrom karakteriziran naseljavanjem bakterija na sluznici tankog crijeva (kolonizacija). U normalnim prilikama količina bakterija u tankom crijevu je izuzetno mala i nikad ne prelazi 104 CFU/mL. U tako malom broju bakterije se uglavnom ne uspijevaju nastaniti na sluznici tankog crijeva. Međutim kada količina bakterija u crijevu preraste kritičnu vrijednost, koja prema većini autora iznosi ≥ 105 CFU/ml, bakterije počinju ispoljavati svoja patogena svojstva i stvaraju se preduvjeti za razvoj kolonizacije sluznice. Valja napomenuti kako neke, jače toksične, bakterije mogu ispoljiti svoje patogene učinke i pri manjim koncentracijama.

Uloga crijevnih bakterija u očuvanju zdravlja

Fiziološke osobitosti tankog crijeva

_

Tanko crijevo je glavni probavni organ u kojem se odvija praktički sva probava i apsorpcija hrane unešene u organizam. Tanko crijevo je ujedno i najduži dio probavne cijevi (dug oko 3,05 m) koji se na gornjem kraju se nastavlja na želudac, a na doljnjem prelazi u debelo crijevo. Naziv mu proizlazi od relativno malog promjera od samo oko 2,54 cm za razliku od debelog crijeva čiji promjer iznosi 7,62 cm.

Tijesno ugurano u trbušnu šupljinu, tanko crijevo se funkcionalno, ali i prema osobitostima svoje građe dijeli u tri regije. Najkraća je početna regija, odnosno duodenum koji je dug svega 25,4 cm i koji se na piloričnom sfinkteru nastavlja na želudac. Nakon duodenuma slijedi jejunum dugačak oko 0,9 metara. Jejunum na latinskom znači “prazan” te mu ime potječe još od davnih anatoma koji su bili fascinirani time što u njemu tijekom sekcije nikad nije bilo sadržaja. Na kraju dolazi ileum koji je ujedno i najduži dio tankog crijeva, duljine oko 1,8 metara. Iako nema jasnog razgraničenja između jejunuma i ileuma, ileum je deblji, jače je prokrvljen i ima razvijenije nabore sluznice nego jejunum. Ileum se spaja s debelim crijevom preko ileocekalnog sfinktera, kružnog mišića koji funkcionira poput jednosmjernog ventila.

Zaštitni mehanizmi tankog crijeva

Svojom građom tanko crijevo je u potpunosti prilagođeno funkciji koju obavlja, a to su probava hrane i apsorpcija hranjivih tvari u organizam. Za obavljanje ovih vrlo složenih funkcija iznimno je važno skladno funkcioniranje čitavog niza vrlo osjetljivih struktura tankog crijeva. Jedna od glavnih prijetnji navedenom skladu je kontinuirana izloženost tankog crijeva različitim mikroorganizmima. Upravo stoga, kako bi spriječio bakterijsku invaziju sluznice tankog crijeva, organizam je razvio nekoliko komplementarnih zaštitnih mehanizama.

Urednim funkcioniranjem ovih zaštitnih mehanizama broj bakterija u tankom crijevu je kontinuirano vrlo malen i praktički se može govoriti o sterilnosti tankog crijeva. Obično se u duodenumu i proksimalnom jejunumu još može naći mali broj bakterija, i to uglavnom laktobacila i enterokoka (<104 po ml), a prolazno mogu biti prisutne i koliformne bakterije (<103 bakterija po mL). Čistih anaeroba u jejunumu zdravih osoba nema, štoviše u jedne trećine zdravih osoba jejunum je potpuno sterilan. Ileum zdravih osoba je također sterilan iako topografski čini prelaznu zonu između rijetkih populacija bakterija proksimalnog jejunuma i izuzetno brojnih populacija anaerobnih, ali i aerobnih mikroorganizama debelog crijeva.

Važno je istaknuti kako epitelna površina sluznice tankog crijeva kod zdravih osoba nije kolonizirana. Povremeno prisutne manje nakupine bakterija unutar lumena tankog crijeva ne stvaraju kolonije i specifične prostorne strukture već su samo dio sadržaja lumena i odvojene su od površine sluznice tankim slojem zažtitne sluzi.

Zaštitni mehanizmi koji osiguravaju sterilnost tankog crijeva su slijedeći:

  • Želučana kiselina – svojim izuzetno jakim baktericidnim učinkom već u želudcu uništava većinu bakterija unešenih hranom
  • Crijevna peristaltika – onemogućava dulje zadržavanje bakterija na jednom mjestu čime se sprječava njihovo grupiranje i stvaranje kritične mase, koja bi mogla nadvladati lokalne zaštitne mehanizme sluznice
  • Intaktni ileo-cekalni ventil – uredno funkcioniranje sfingternog mišića na prijelazu iz tankog u debelo crijevo iznimno je važno jer sprječava retrogradno vraćanje sadržaja, a time i prijelaz bakterija iz debelog crijeva u tanko crijevo
  • Imunoglobulini – stijenka tankog crijeva je posebno bogata limfatičkim tkivom koje je na pojedinim mjestima toliko izraženo da čini nakupine poput ploča (Peyerove ploče). Limfatičke stanice u lumen crijeva kontinuirano luče imunoglobuline koji čine glavnu antibakterijsku zaštitu površine sluznice crijeva.
  • Konačno, u obzir treba uzeti i baktericidne odnosno bakteriostatske učinke probavnih sokova gušterače i žuči, kao i sekretornih stanica samog tankog crijeva.

Uzroci bakterijskog prerastanja tankog crijeva

_

Uzroci koji pogoduju nastanku bakterijskog prerastanja tankog crijeva (SIBO-a) mogu biti vrlo različiti, ali svima im je zajedničko da na neki način slabe zaštitne antibakterijske mehanizme crijeva. Oštećenje ovih zaštitnih mehanizama može biti posljedica čitavog niza bolesti i patoloških stanja. Međutim do njihovog slabljenja može doći i bez vidljivih organskih oštećenja, pa u tom slučaju govorimo o funkcionalnim poremećajima crijeva.

Među najčeše bolesti i stanja koja značajnije oštećuju zaštitne mehanizme crijeva ubrajaju se:

  • Achlorhydria – smanjena količina kiseline u želucu –pa puno veća količina bakterija prelazi u tanko crijevo te zaštitni mehanizmi crijeva više nisu dostatni u sprječavanju njihovog prerastanja.
  • Kronični pankreatitis – uzrokuje višestruko oštećenje zaštitnih mehanizama: kao prvo smanjena je sekrecija brojnih proteolitičkih enzima gušterače koji osim što razgrađuju hranu, u lumenu crijeva imaju i baktericidni učinak; kronični pankreatitis zatim remeti crijevnu peristaltiku; a u obzir treba uzeti analgetike i alkohol koji se često značajnije konzumiraju upravo kod ovih bolesnika. Osim alkohola kronična insuficijencija gušterače može biti posljedica cistične fibroze, uznapredovalog karcinoma gušterače, kemoterapije, operacije i sl.
  • Smetnje normalnom prolasku sadržaja kroz tanko crijevo
    • Anatomske promjene koje dovode do mehaničkog sužavanja lumena tankog crijeva i stagnacije prolaska crijevnog kao npr. strikture, adhezije, divertikuli, tumori tankog crijeva i sl.
    • Neurološke bolesti koje uzrokuju pseudo-opstrukciju tankog crijeva (npr. Miotonična distrofija, Parkinsonova bolest, Chagashieva enteropatija).
  • Autonomna neuropatija kod šećerne bolesti – Odgođeno pražnjenje želuca (dijabetička gastropareza) i poremećaji motiliteta crijeva glavni su simptomi dijabetičke enteropatije.
  • Imunodeficijencija – Različiti sindromi imunodeficijencije i bolesti limfatičkog sustava izrazito slabe obrambenu moć sluznice crijeva.
  • Crohn-ova bolest
  • Sindrom kratkog crijeva
  • Celijakija
  • Nealkoholni steatohepatitis
  • Ciroza jetre
  • Sklerodermija
  • Iradijacijska enteropatija
  • Fibromijalgija

I brojne druge sistemske bolesti mogu biti praćene SIBO-om, posebice limfoproliferativne bolesti (limfom, kronična limfocitna leukemija), zatim benigne limfoidne hiperplazije ileuma, različite metaboličke bolesti, akromegalija, hipotireoza, rozacea, alkoholizam itd. Osim toga, prevalencija bakterijskog prerastanja tankog crijeva raste s životnom dobi i puno se češće nalazi kod starijih osoba.

Funkcionalni poremećaji zaštitnih mehanizama crijeva, najvećim su dijelom posljedica modernog načina života praćenog kontinuiranim stresom, nepravilnom prehranom i nedostatkom tjelesne aktivnosti.

Kliničke značajke i simptomi

_

S obzirom da je retrogradno širenje bakterija iz debelog crijeva prema tankom crijevu najčešći oblik bakterijskog prerastanja tankog crijeva, prerasla flora tankog crijeva uglavnom odgovara sastavu flore debelog crijeva. Puno rjeđe bakterijsko prerastanje započinje od početnog dijela tankog crijeva, neprimjerenim bujanjem bakterija koje se inače u tom dijelu nalaze u vrlo maloj količini.

Patofiziološki mehanizmi koji objašnjavaju štetne učinke i simptome bakterijskog prerastanja tankog crijeva mogu se podijeliti u tri paralelna procesa:

  1. Svojim prisustvom u tankom crijevu bakterije fermentiraju hranu namijenjenu domaćinu čime, ovisno o stupnju prerastanja, mogu značajno oštetiti enzimsku, apsorpcijsku i metaboličku aktivnost crijeva. Teži oblici prerastanja će tijekom određenog vremena rezultirati negativnim posljedicama po nutritivni status organizma. Naime, osim šećera bakterije za svoj rast koriste i proteine iz hrane domaćina, što će na dulji period rezultirati razvojem hipoproteinemije, ali i prekomjernom proizvodnjom amonijaka. Dekonjugacijom bakterije metaboliziraju žučne kiseline i na taj način ometaju apsorpciju masti i liposolubilnih vitamina. Obično se najranije uočava manjak vitamina B12, zbog njegove izražene konzumacije od strane anaerobnih mikroorganizama.
  2. S druge strane, bakterijskom fermentacijom se u lumen crijeva u većoj količini oslobađaju plinovi vodik i/ili metan koji su najvećim dijelom odgovorni za najčešće simptome ovog poremećaja kao što su nadutost, vjetrovi, pretakanje u crijevima, te nelagoda, bol i grčevi uslijed prekomjernog rastezanja crijevne stijenke. Povećana količina metana dokazano usporava motilitet crijeva za gotovo 60% zbog čega se smatra glavnim uzrokom konstipacije prisutne kod određenog dijela bolesnika koji imaju SIBO.
  3. Osim plinova bakterije tijekom svog metabolizma ekstenzivno oslobađaju i različite organske kiseline, ali i neke druge toksine koji se slabo apsorbiraju i djeluju izrazito enterotoksično. Iritativnim djelovanjem na živčane završetke u sluznici crijeva remete tonus i normalnu peristaltiku crijeva, manifestirajući se pojačanom podražljivosti crijeva (gastro-količki refleks i sl.) i proljevima. Toksično djelovanje oštećuje zaštitnu sluz, a u težim oblicima i stanice sluznice tankog crijeva, inducirajući pritom i razvoj upale. Sluznica tako postaje jače propusna što za posljedicu ima pojačan gubitak proteina (enteropatija), s jedne strane, ali i veću izloženost organizma brojnim nutritivnim alergenima, s druge strane.

Osim lokalnih, neki bakterijski toksini kao npr. amonijak, D-laktat, endogeni bakterijski peptidoglikani i dr. mogu ispoljiti i značajne sistemske učinke.

Bakterijsko prerastanje tankog crijeva (SIBO) karakterizira svojstvo samoodrživosti. Redoviti unos standardnih dnevnih obroka osigurava bakterijama hranu za kontinuirani rast. S druge strane fermentacijom hrane domaćina bakterije oslobađaju toksine koji slabe zaštitne mehanizme crijeva što im olakšava preživljenje i daljnje širenje pa više bakterija stvara više toksina i tako se zatvori začarani krug.

 

Simptomi

Klinički simptomi uvelike ovise o težini, odnosno stupnju prerastanja, kao i o osnovnoj bolesti koja je pogodovala nastanku bakterijskog prerastanja tankog crijeva. Kod funkcionalnog oblika bez drugih popratnih bolesti, SIBO je najčešće praćen samo nespecifičnim simptomima koji u potpunosti odgovaraju sindromu iritabilnog crijeva. U nekim slučajevima funkcionalni oblik čak može biti i bez klinički manifestnih simptoma.

Najčešći simptomi koji prate SIBO:

  • nadutost
  • vjetrovi
  • pretakanje
  • nelagoda
  • mučnina
  • proljev
  • konstipacija
  • bol i grčevi u trbuhu

U težim slučajevima, mogu biti prisutni znakovi malapsorpcije (gubitak težine, steatoreja, pothranjenost), oštećenje jetre, kožne promjene, bolovi u zglobovima i mišićima, te simptomi uslijed nedostatka pojedinih nutrijenata (anemija, grčevi u mišićima, polineuropatija i sl.).

Postavljanje dijagnoze

_

Na SIBO treba posumnjati kod svih bolesnika koji se žale na dulje prisustvo nespecifičnih, ponavljajućih dispeptičkih tegoba (nadutost, pretakanje i nelagoda u trbuhu, proljev, konstipacija, bol u trbuhu), kao i kod bolesnika s poremećajima motiliteta crijeva, anatomskim abnormalnostima tankog crijeva te kod svih poremećaja probave (malapsorpcija, maldigestija).

Određeni, u nastavku navedeni, klinički pokazatelji su se pokazali kao vrlo pozdani prediktori u diferencijalnoj dijagnozi sindroma iritabilnog crijeva (IBS). Njihovo prisustvo sugerira da je upravo SIBO najvjerovatniji uzrok navedenog poremećaja kod naših bolesnika:

  • kada bolesnik razvije IBS nakon akutnog gastroenteritisa.
  • kada bolesnik prijavi dramatično prolazno poboljšanje simptoma IBS-a nakon liječenja antibioticima
  • kada bolesnik prijavi pogoršanje simptoma IBS-a nakon uzimanja probiotičkih dodataka koji sadrže prebiotike
  • kada bolesnik prijavi da mu konzumiranje više vlakana pojačava zatvor i druge simptome IBS-a
  • kada bolesnik s celijakijom nema adekvatno poboljšanje probavnih simptoma unatoč striktnog pridržavanja bezglutenske dijete
  • kada bolesnik ima kronično nisku razinu feritina bez ikakvog drugog očiglednog uzroka

FIZIKALNI PREGLED

Nalaz fizikalnog pregleda kod bolesnika s bakterijskom kolonizacijom debelog crijeva je uglavnom vrlo nespecifičan. Može se utvrditi umjereno distendiran trbuh, pretakanje, pojačana peristaltika i sl. Eventualno se mogu uočiti znakovi neke druge, pridružene bolesti.

LABORATORIJSKE PRETRAGE

Standardne laboratorijske pretrage također, najčešće ne odstupaju značajnije od normalnih vrijednosti. Ako su simptomi dulje prisutni mogu se pronaći znakovi anemije, hipoproteinemije, niska razina vitamina B12, feritina i sl.

ASPIRAT TANKOG CRIJEVA

Mikrobiološka analiza aspirata tankog crijeva smatra se još uvijek zlatnim standardom za postavljanje konačne dijagnoze Bakterijskog prerastanja tankog crijeva (SIBO-a). Uzorak se uzima posebnom sondom ili enteroskopijom. Sam postupak je izuzetno kompleksan i zahtjeva visoku stručnost i preciznost. Naime, uzorak mora obuhvatiti sve segmente tankog crijeva, a poseban oprez treba posvetiti kultivaciji s obzirom da se radi o vrlo osjetljivim bakterijama. Zbog velikog udjela lažno negativnih nalaza, izražene invazivnosti pretrage za bolesnike i konačno, visoke cijene, ova pretraga nije našla mjesto u rutinskoj dijagnostici IBS-a odnosno SIBO-a.

IZDISAJNI TEST

Analiza plinova vodika (H2) i metana (CH4) u izdahnutom zraku trenutno predstavlja glavni i najznačajniji dijagnostički postupak za utvrđivanje bakterijskog prerastanja tankog crijeva. Načela ispitivanja plinova u izdahnutom zraku podrobnije su opisana u posebnom članku Izdisajni test – određivanje plinova u izdahnutom zraku.

Vodik i metan u ljudskom organizmu proizvode isključivo bakterije crijeva, točnije bakterije u debelom crijevu kod zdravih ljudi, te bakterije u tankom i u debelom crijevu kod osoba kod kojih je došlo do naseljavanja bakterija u tanko crijevo.

Najveći dio (oko 80% ) oslobođenih plinova bude izbačen iz crijeva vjetrovima, a samo manji dio (oko 20%) se apsorbira u krv i izlučuje putem pluća, i njega se može analizirati. Većina laboratorija (uključujući i naš laboratorij) za analizu izdahnutog zraka koristi plinsku kromatografiju. Paralalno s određivanjem koncentracija vodika i metana, u izdahnutom zraku se mjeri i koncentracija ugljičnog dioksida (CO2). Međutim, ona služi isključivo kao korektivni faktor za otklanjaje eventualnih pogrešaka koje se mogu pojaviti uslijed pogrešaka pri uzimanja uzoraka.

Unatoč ogromnog napretka u dijagnostici SIBO-a do kojeg je došlo uvođenjem ove dijagnostičke metode, postoje još uvijek i određeni nedostaci koje je potrebno doraditi. Prije svega se tu misli na standardizaciju testa koja još nije u potpunosti dovršena pa je moguće uočiti manje razlike među pojedinim protokolima po pitanju testne otopine, trajanja provođenja testa, vremenskim intervalima uzorkovanja, graničnim vrijednostima značajnosti testa i sl. Tako se za provođenje testa prema nekim protokolima kao testna otopina koristi otopina glukoze, a prema drugim testna otopina laktuloze. Ne treba posebno isticati kako svaka od navedenih testnih otopina ima svoje prednosti i nedostatke i niti jedna se ne ističe kao superiornija u odnosu na drugu. Naš laboratorij u provođenju izdisajnog testa primarno koristi testnu otopinu laktuloze.

Većina autora smatra značajnim slijedeće poraste koncentracija u odnosu na bazalnu vrijednost:

  1. Kod primjene testne otopine laktuloze
  • porast samo vodika ≥ 20 dijelova na milijun (ppm);
  • porast samo metana ≥ 12 ppm;
  • porasta vodika i metana (zbroj vrijednosti koncentracija) ≥ 15 ppm;
  1. Kod primjene testne otopine glukoze
  • porast samo vodika ≥ 12 dijelova na milijun (ppm);
  • porast samo metana ≥ 12 ppm;
  • porast vodika i metana (zbroj vrijednosti koncentracija) ≥ 12 ppm

 

Međutim, za ispravnu interpretaciju testa nije dovoljno samo utvrditi značajan porast koncentracije vodika i/ili metana u izdahnutom zraku već je potrebno taj porast tumačiti u odnosu na komponentu vremena i pritom u obzir uzeti sve fiziološke momente koji bitno doprinose varijabilnosti dobivenih rezultata i na taj način čine interpretaciju testa kompleksnom. Tako npr. vrlo brza apsorpcija glukoze u proksimalnom jejunumu neće adekvatno signalizirati prisustvo bakterija u terminalnom ileumu i rezultat testa će biti lažno negativan. S druge strane, najčešći diferencijalno dijagnostički problem predstavlja identifikacija prekomjernog rasta bakterija u terminalnom ileumu, s obzirom da je porast koncentracije plinova uslijed njihove aktivnosti često vrlo teško razlikovati od normalnog porasta koncentracije kojeg daju bakterije debelog crijeva.

Opisana, relativno velika, varijabilnost vjerovatno je glavni razlog što test još uvijek nije uspješno standardiziran i za posljedicu imamo različite podatake u literaturi o osjetljivosti ovog testa. Neki autori navode osjetljivosti od svega 55 % dok kod drugih ta osjetljivost prelazi 80%. Veća osjetljivost znači veću preciznost postavljanja dijagnoze i ona je dokazano veća kada se u izdahnutom zraku uz vodik određuje i metan. Međutim, još uvijek interpretacija u velikoj mjeri ovisi o stručnosti i iskustvu procjenitelja dobivenih rezultata. Što se tiče specifičnosti testa ona je ujednačeno visoka i kod većine autora značajno prelazi 80%.

Izdisajni test se smatra vrlo pouzdanim testom za postavljanje dijagnoze bakterijskog prerastanja tankog crijeva (SIBO-a). Test je potpuno neinvazivan, izuzetno jednostavan za provođenje, lako dostupan i financijski vrlo prihvatljiv. Zbog svih tih pozitivnih osobina izdisajni test je globalno prihvaćen kao test izbora u dijagnostici navedenog poremećaja. Štoviše, u smjernicama svjetskog gastroenterološkog društva izdisajni test je naveden kao test kojim obavezno treba započeti svaku dijagnostičku obradu sindroma iriabilnog crijeva.

Bakterijska flora crijeva – hidrogeneza i metanogeneza

_

Vodik i metan nastaju tijekom anaerobne bakterijske fermentacije neprobavljenih polisaharida u lumenu crijeva. U normalnim prilikama ova fermentacija se odvija isključivo u lumenu debelog crijeva. Međutim kod osoba kod kojih je došlo do bakterijskog prerastanja tankog crijeva (SIBO), ona se odvija i u tankom crijevu.

Sveukupna populacija mikroorganizama probavnog trakta pojedinca naziva se crijevna mikrobiota. Radi se o složenoj zajednici u kojoj su mikroorganizmi međusobno povezani i u kojoj produkti metabolizma jednih vrlo često predstavljaju supstrat drugima. U normalnim uvjetima crijevnom mikrobiotom dominiraju 2 glavne skupine (koljena) Firmicutes i Bacteroidetes, koje zajedno čine više od 85% ukupne bakterijske populacije u crijevima odraslih.

Hidrogeneza je proces stvaranja vodika bakterijskom fermentacijom ugljikohidrata u crijevima. Vodik predstavlja glavni plin anaerobne fermentacije i može sačinjavati čak 40% sveukupnog udjela zraka u crijevima, ovisno o vrsti prehrane kao i o sastavu mikrobiote pojedine osobe. Studije rađene na kulturama Firmicutes i Bacteriodetes utvrdile su da slobodni vodik u znatno većoj mjeri proizvode Firmicutes, ali da ga proizvode i Bacteriodetes samo u nešto manjoj količini. Analizom genoma mikrobiote utvrđeno je da većina (više od 70%) sveukupne bakterijske populacije stvara vodik. Uz ovako veliku zastupljenost hidrogenih sojeva bakterija vrlo je mala vjerovatnost kombinacije mikrobiote bez ijednog hidrogenog bakterijskog soja. To potvrđuju i brojna klinička istraživanja koja su pokazala kako se vodik oslobađa u probavnom traktu gotovo svih ljudi (90-98%).

Stoga najnovija znanstvena istraživanja smatraju kako ovaj elementarni, u crijevu oslobođen, vodik ima puno značajniju ulogu u ljudskom organizmu nego se do sada pretpostavljalo i da je održavanje optimalne koncentracije vodika u probavnom traktu izuzetno važno za homeostazu kako mikrobiote tako i organizma domaćina. Visoke koncentracije vodika direktno se povezuju s nastankom pretilosti. Uklanjanje vodika iz probavnog trakta odvija se na nekoliko načina: 1. Najveći dio se izravno izbacuje vjetrovima; 2. Dio se apsorbira u krvotok i suvišak se izdiše plućima: 3. Dio koriste određene vrste bakterija u svom daljnjem metabolizmu. Tri su glavne skupine bakterija crijevne mikrobiote koje koriste vodik u svom daljnjem metabolizmu:

  • metanogene bakterije – koriste vodik u proizvodnji metana
  • sulfat-reducirajuće bakterije – koriste vodik za pretvaranje sulfata u sulfidne spojeve
  • acetogene bakterije – koriste vodik u proizvodnji acetata

Metan – Od navedenih hidrogenotrofnih bakterija koje utiliziraju vodik najzatupljenije su one koje stvaraju metan te se procjenjuje da je metanogeneza prisutna u oko 30-40 % bijele populacije.

Prema dosadašnjim istraživanjima utvrđeno je da metan u ljudskom crijevu proizvode primarno mikroorganizmi koji pripadaju domeni Archaea. Zanimljivo je da neki Clostridiji kao i Bacteroides spp imaju sposobnost sinteze metana, ali u crijevu čovjeka iz nekog razloga ne koriste taj metabolički put, barem ne u naglašenijoj mjeri. S druge strane, kod Archaea koji su inače isključivi anaerobi, metanogeneza predstavlja primarni metabolički put za dobivanje energije.

U humanoj populaciji su utvrđena samo 3 filotipa Archaeae, od kojih u crijevu većine predominira Methaninobrevibacter smithii, u puno manjoj mjeri se nalazi Methanospaera stadmagnae, dok je Methannobrevibacter oralis vrlo rijetko prisutan u crijevu i uglavnom je uključen u parodontalnu bolest kao glavni arheon u usnoj šupljini.

Archaea se donekle razlikuju od bakterija i čak imaju neke osobine eukariotskih stanica. S obzirom da žive u strogo anaerobnim uvjetima vrlo teško ih je kultivirati. Karakterizira ih specifična stanična stijenka kojoj nedostaje peptidoglikan, zbog čega su otporni na uobičajene antibiotike koji inhibiraju sintezu bakterijske stijenke, kao što su penicilini.

Eksperimentalno je dokazano da metan direktno utječe na motilitet crijeva tako što smanjuje njegovu peristaltiku i značajno usporava prolaz (tranziciju) sadržaja kroz crijevo.

Za razliku od vodika, čije vrijednosti u izdahnutom zraku mogu značajno varirati, metan u SIBO testu nakon uzimanja laktuloze najčešće slijedi 2 standardna obrasca:

  • visoka bazalna vrijednost metana u izdahnutom zraku uz rani naknadni porast koncentracije nakon uzimanja testne doze laktuloze – odgovara aktivnosti bakterija u tankom crijevu (pozitivan SIBO test)
  • niska bazalna vrijednost metana uz kasni kasni porast koncentracije nakon uzimanja testne doze laktuloze – odgovara dolasku laktuloze debelo crijevo (negativan SIBO test).

Liječenje

_

Liječenje bakterijskog prerastanja tankog crijeva je kompleksno i zahtjeva individualizirani pristup koji uključuje liječenje osnovne bolesti, eliminaciju bakterija iz tankog crijeva i sprječavanje recidiva. Najvažnije je uvijek, ako je moguće, liječiti paralelno i osnovnu bolest. U protivnom, eradikacija bakterija iz tankog crijeva može biti izrazito teška, a ponekad čak i neuspješna. Osim toga, ukoliko je osnovna bolest zbog koje je došlo do bakterijskog prerastanja tankog crijeva trajno prisutna, velika je vjerojatnost recidiva nakon što se antibiotskom terapijom bakterije uklone iz tankog crijeva.

S obzirom na patogenezu SIBO-a primarni terapijski cilj podrazumijeva eliminaciju bakterija iz tankog crijeva. Najbolji antibakterijski učinak, očekivano su ispoljili antibiotici, međutim vrlo dobre rezultate su pokazale i različite dijetetske mjere.

 

ANTIBIOTICI

Iako temeljni princip liječenja antibioticima podrazumijeva selektivni odabir antibiotika koji će ciljano djelovati na uzročnika infekcije, u kliničkoj je praksi, kod bakterijskog prerastanja tankog crijeva ovaj zahtjev praktički nemoguće ostvariti s obzirom da je u crijevu gotovo uvijek istovremeno prisutno više različitih bakterijskih sojeva, svaki s različitom osjetljivošću na antibiotike. Provedena su brojna klinička ispitivanja kako bi se utvrdio naoptimalniji antibiotik ili kombinacija antibiotika u terapiji SIBO-a. Logički se najprije započelo sa standardnim antibioticima širokog spektra, međutim ubrzo se pokazalo kako njihova dugotrajnija primjena nije optimalno rješenje s obzirom na niz neželjenih problema (loša tolerancija od strane bolesnika, proljevi, superinfekcija s Clostridium difficile, povećano stvaranje rezistentnih sojeva, itd.). Najbolji klinički rezultati liječenja SIBO postignuti su s rifaksiminom.

Rifaksimin je polusintetski antibiotik na bazi rifamicina, širokog spektra djelovanja, ali niske bioraspoloživosti zbog vrlo slabe apsorpcije nakon oralne primjene. Rifaksimin ometa transkripciju vezanjem za β-podjedinicu bakterijske RNA polimeraze i na taj način djeluje direktno antibakterijski na veliki broj Gram-pozitivnih i Gram-negativnih organizama, kako aerobnih tako i anaerobnih. Zbog lokalnog djelovanja unutar crijeva i slabog horizontalnog prijenosa rezistentnih gena razvoj bakterijske rezistencije na rifamiksin je rijedak. Osim toga, neki autori također ističu kako je antibakterijsko djelovanje rifamixina znatno izraženije u tankom nego u debelom crijevu. Sve su to dodatne prednosti rifamiksina pred alternativnim antibioticima sličnog antibakterijskog učinka, kao što su metronidazol, neomicin, ciprofloksacin i sl.

Prema brojnim istraživanjima, rifaksimin značajno poboljšava simptome kod 33% -92% bolesnika, uz potpunu eradikacija bakterija iz tankog crijeva ostvarenu u do 80% bolesnika.

Doziranje

Većina trenutno registriranih pripravaka rifaksimina primarno je indicirana za liječenje putnih proljeva. S obzirom da preporučena doza u toj indikaciji iznosi 600 mg/dan podijeljeno u 3 doze, većina pripravaka rifaksimina je registrirana u obliku tableta od 200 mg. Međutim, sve studije koje su istraživale SIBO i njegovo liječenje, ističu kako su primjenom većih doza (1200 ili 1600 mg /d) postignuti puno bolji rezultati od onih dobivenih primjenom standardnih doza (600 ili 800 mg /d). Temeljem rezultata kliničkih istraživanja najbolji rezultati su ostvareni primjenom slijedećih shema doziranja:

Odrasli:

  1. a) 1600 mg/dan (podijeljeno u 3 doze) x 10 dana

ili

  1. b) 1200 mg/dan (podijeljeno u 3 doze) x 14 dana

Djeca:

– 600 mg/dan (3 x 200 mg) x 7 dana

Ponekad, posebice kod izrazito raznolike prerasle flore tankog crijeva, s pozitivnim nalazom i vodika i metana u izdahnutom zraku, rifaksimin može polučiti samo parcijalan uspjeh zbog slabije osjetljivosti pojedinih sojeva. U takvim slučajevima se preporučuje ponoviti terapiju uz dodatak još jednog od alternativnih antibiotika, najčešće je to metronidazol 3 x 250 mg.

Nuspojave

Zbog izrazito slabe sistemske apsorpcije, djelovanje rifaksimina je ograničeno samo na lumen crijeva što ga čini relativno sigurnim lijekom s malom učestalošću štetnih događaja. Također je za očekivati da su najčešće prijavljene nuspojave one od strane gastrointestinalnog trakta, a to su: bol u trbuhu, konstipacija, nagon na stolicu, proljev, nadutost, mučnina, povraćanje. U kliničkim ispitivanjima s rifaksiminom nije bilo zabilježenih ozbiljnih štetnih događaja kao niti smrtnih slučajeva. Najviša korištena doza rifaksimina u studijama iznosila je 2400 mg tijekom 7 dana. Ispitanici su pokazali vrlo dobru toleranciju i i nisu zabilježene nikakvi dodatni simptomi povezani uz ovu relativno visoku dozu.

 

ELEMENTALNA DIJETA

Princip elementalne dijete se temelji na unosu hranjivih tvari u najjednostavnijem obliku, odnosno u obliku koji je već spreman za apsorpciju čime se osigurava maksimalna pošteda crijeva. Tako proteinski dio elementalne dijete čine aminokiseline, ugljikohidrati su u obliku monosaharida, uglavnom glukoze, a masnoće uključuju masne kiseline srednjih lanaca ili kokosovo ulje. Posebno se dodaju multivitamini i minerali te adekvatna količina soli.

Ova dijeta se pokazala vrlo korisna u liječenju različitih probavnih oboljenja, uključujući i bakterijsko prerastanja tankog crijeva (SIBO). Mehanizam terarpijskog djelovanja elementalne dijete kod SIBO-a sastoji se u bukvalnom izgladnjivanju bakterija. Organizam domaćina dobije sve potrebne hranjive sastojke koji se po unosu crijevo vrlo brzo apsorbiraju te bakterijama ne preostane nikakav suprat za njihov rast i razmnožavanje.

Uspješnost elementarne dijete u eliminaciji bakterija iz tankog crijeva nakon 2 tjedna primjene iznosi preko 80 % i praktički je identična učinkovitosti antibiotske terapije, uz dokazanu sigurnost i dobru podnošljivost. Svakako se savjetuje dijetu provoditi na preporuku liječnika i uz njegovu kontrolu.

Ima elementalna dijeta i neke svoje nedostatke koji ponekad čak mogu biti nepremostiva prepreka u njenoj provedbi:

  • Visoki udio ugljikohidrata (posebno važno kod osoba s dijabetesom)
  • Potpuno izbjegavanje svake druge hrane tijekom 2-3 tjedna dijete
  • Moguć nedovoljan unos kalorija uz gubitak na tjelesnoj težini
  • Loš okus
  • Visoka cijena

 

STANDARDNI DIJETETSKI PROGRAMI

Standardni dijetetski programi se temelje na istom principu kao i elementalna dijeta, samo što su manje rigorozni. Općenito je poznato da svakodnevna prehrana ima vrlo bitan utjecaj na našu bakterijsku populaciju crijeva.

Bakterije za svoj rast i razvoj prvenstveno koriste ugljikohidrate pa se sve ove dijete temelje na smanjenoj količini ugljikohidrata. Činjenica je da takva dijeta usporava rast i razmnožavanje bakterija, međutim vrlo teško će samo pridržavanje takve dijete dovesti do potpune eliminacije bakterija iz tankog crijeva, posebice u nekom kraćem periodu. No ona će bitno smanjiti stvaranje plinova u crijevu i dovesti do povlačenja simptoma SIBO-a te predstavlja važan segment u liječenju, oporavku i dugoročnoj prevenciji SIBO-a.

Trenutno postoji čitav niz dijetetskih programa koji se primjenjuju kao potpora u liječenju SIBO-a:

  • Specifična ugljikohidratna dijeta (SCD),
  • Dijeta kod sindroma moždano crijevne povezanosti (Gaps diet)
  • Dijeta s niskim sadržajem fermentabilnih oligosaharida, disaharida, monosaharida i poliola (Low FODMAP diet)
  • Specifična SIBO dijeta

Prevencija relapsa

_

SIBO je poremećaj koji ima tendenciju ponavljanja, prvenstveno zato jer sama bakterijska eradikacija ne znači uvijek da je uklonjena i osnovnu bolest, a upravo osnovna bolest je najčešće glavni uzrok slabljenja zaštitnih mehanizama crijeva. Stoga liječenje osnovne bolesti čini jednu od glavnih komponenti sveobuhvatnog liječenja SIBO-a.

Nažalost, često osnovnu bolest nije moguće točno identificirati. U takvim slučajevima većina autora preporučuje primjenu nespecifičnih mjera potpore zaštitnim mehanizmima crijeva. Na prvom mjestu većina ističe dijetu. Ukoliko sama dijeta nije dovoljna preporučuje se i primjena prokinetika koji će dodatno stimulirati motorički migracijski kompleks crijeva.

  1. SIBO dijeta

SIBO dijeta podrazumijeva standardne dijetetske programe s nižim sadržajem ugljikohidrata koji se nastavljaju koristiti i nakon završetka eliminacijske faze liječenja SIBO-a. Pretpostavlja se da je za oporavak tankog crijeva nakon eliminacije bakterija potrebno minimalno četiri tjedna, s time da je kod nekih osoba taj period i znatno dulji. Stoga se ova dijeta s nižim sadržajem ugljikohidrata preporučuje tijekom barem 3 mjeseca nakon eradikacije bakterija. Naravno, preporučljivo bi bilo nastaviti dijetetski režim dugoročno. Dugoročno se obično koriste modificirani dijetetski programi koji ne odstupaju bitno od standardne prehrane i koji se vrlo dobro toleriraju.

Osim u kvalitativnom pogledu, SIBO dijeta podrazumijeva i određene kvantitativne korekcije. Prije svega bi trebalo uzimati manje obroke i što je još važnije, između obroka bi svakako trebalo ostaviti period od 4-5 sat tijekom kojeg se nebi unosila nikakva hrana osim vode. Time se omogućuje crijevu da aktivira svoj motorički migracijski kompleks kojim prirodno eliminira bakterije gurajući ih prema debelom crijevu.

Probiotici – Neki autori peporučuju i uzimanje probiotika s obzirom na njihove blagotvorne učinke na organizam u smislu jačanja zaštitne funkcije crijeva, regulacije crijevne flore, modifikacije upalnog odgovora crijeva i sl. Međutim, većina studija proučava njihov učinak u sindromu iritabilnog crijeva dok praktički nema studija koje bi potvrdile njihovu korist kod SIBO-a.

  1. Prokinetici

Motorički migracijski kompleks je vrlo učinkovit prirodni zaštitni mehanizam tankog crijeva kojim se tanko crijevo čisti. Riječ je o sinhroniziranom djelovanju sekrecijskih mehanizama crijeva, motorne aktivnosti crijevnih resica i peristaltičkih kontrakcija, kojim se sadržaj s površine sluznice crijeva, uključujući i bakterije učinkovito gura prema debelom crijevu. Do prirodne aktivacije ovog kompleksa dolazi automatski kada u tankom crijevu više nema hrane, dakle u periodu između obroka, i najaktivniji je tijekom noći.

Brojni su čimbenici koji slabe ovaj mehanizam. Najčešće su povezani s greškama u prehrani, ali ponekad to mogu biti i različiti organski, neurološki ili psihološki uzroci. Ovisno o uzroku slabljenja kompleksa ponekad je uz dijetu potrebno dodati i pripravak koji stimulira motorički migracijski kompleks, tzv. prokinetik. Različiti lijekovi ispoljavaju prokinetička svojstva (metoklopramid, domperidon, i sl.), međutim potrebu za njihovom primjenom kao i odabir najoptimalnijeg mora procijeniti liječnik.

Iako nisu direktno ispitivani u SIBO postoje i vrlo učinkoviti prirodni prokinetici od kojih su najpoznatiji Iberogast (biljna kombinacija bez đumbira) i korijen đumbira.

Ostale nespecifične mjere uključuju izbjegavanje lijekova koji smanjuju kiselost želučanog sadržaja posebice inhibitora protonske pumpe, te po mogućnosti, promjenu životnih navika, tj. prvenstveno povećati tjelesnu aktivnost i smanjiti kronični stres.

  1. Pimentel M, Constantino T, Kong Y, Bajwa M, Rezaei A, Park S. A 14-day elemental diet is highly effective in normalizing the lactulose breath test. Dig Dis Sci. 2004 Jan; 49(1):73-7.
  2. Lombardo L, Fotilow M, Ruggialow O, Chiecchio A. Increased Incidence of Small Intestinal Bacterial Overgrowth During Proton Pump Inhibitor Therapy. Clinical Gastroenterology And Hepatology. 2010; 8:504–50
  3. Peralta S, Cottone C, Doveri T, Almasio PL, Craxi A. Small intestine bacterial overgrowth and irritable bowel syndrome-related symptoms: experience with Rifaximin. World J Gastroenterol. 2009; 15:2628–2631
  4. Scarpellini E et al. High dosage rifaximin for the treatment of small intestinal bacterial overgrowth. Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2007; 25(7):781-786
  5. Hoonmo L.K, Herbert L.D. Rifaximin: A Unique Gastrointestinal-Selective Antibiotic for Enteric Diseases. Curr Opin Gastroenterol. 2010 January ; 26(1): 17–25
  6. Bures J, Cyrany J, Kohoutova D, Förstl M, Rejchrt S, Kvetina J, Vorisek V, Kopacova M. Small intestinal bacterial overgrowth syndrome. World J Gastroenterol. 2010 Jun 28; 16(24): 2978–2990.
  7. Toskes PP, Kumar A. Enteric bacterial flora and bacterial overgrowth syndrome. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH, editors. Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders; 1998
  8. Drossman D.A, et al. Rome IV, the functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology 2016; 150:1262–1279
  9. Pyleris E et al. The prevalence of overgrowth by aerobic bacteria in the small intestine by small bowel culture: relationship with irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci. 2012 May;57(5):1321–1329.
  10. Gasbarrini A, Lauritano EC, Gabrielli M, Scarpellini E, Lupascu A, Ojetti V, Gasbarrini G. Small intestinal bacterial overgrowth: diagnosis and treatment. Dig Dis. 2007;25:237–240
  11. Vanderhoof JA, Young RJ. Etiology and pathogenesis of bacterial overgrowth. Clinical manifestations and diagnosis of bacterial overgrowth. Treatment of bacterial overgrowth. UpToDate online, vol 18.1; Wellesley, 2010.
  12. Pande C, Kumar A, Sarin SK. Small-intestinal bacterial overgrowth in cirrhosis is related to the severity of liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2009;29:1273–1281.